Риск — дело благородное: зачем нужен Hazard Ratio
Как возможно помнят наши постоянные читатели (да, да, бабуль, это про тебя), наша эпопея с отваром из ольховых шишек оборвалась на моменте откупоривания очередной бутылки шампанского — нам снова удалось подтвердить нашу гипотезу и заодно убедить обожаемого друга в чудодейственных свойствах наших любимых шишечек благодаря доверительному интервалу. Кажется, ему больше нечего нам возразить.
Окрыленные успехом, мы решаем продолжить исследования нашего отвара, и на этот раз ставим перед собой задачу еще более глобальную: теперь мы хотим проверить влияние отвара на продолжительность не только заболевания, но и жизни пациентов в целом. Но для этого нам необходимо как-то эту самую выживаемость выразить.
Поэтому сегодня мы поговорим об одном из ключевых методов в медицинской статистике, имя которому Hazard ratio (отношение рисков).
Ну, погнали.
Разберемся в определениях
Во-первых, начнем с того, что не следует путать понятия риска и шанса. Для этого сразу приведем определения:
Если событие наступает у 40 людей из 100, то риском будет отношение событий (40) к количеству всех людей (100), то есть 40/100 или 40%
Если риск события в первой группе составил 40%, а во второй 50%, то отношение рисков будет 40%/50% = 0,8. Если мы поменяем порядковый номер групп, то HR будет равен 50%/40% = 1,25. Смысл от этого не потеряется, главное всегда указывать, какая группа первая, а какая вторая.
Если событие наступает у 40 людей из 100, то шансом этого события будет отношение вероятности наступления (40) к вероятности ненаступления события (60) то есть 40/60 или 66,6%
4. Отношение шансов (odds ratio, OR) – это отношение шансов для первой группы объектов к шансам для второй группы объектов.
По аналогии с отношением рисков, если в первой группе шанс составляет 66,6%, а во второй 33,3%, то отношение шансов будет равняться 2 или 0,5, смотря что и на что мы поделим.
Помимо разницы в понятиях, HR отличается от OR еще и тем, что OR накапливается в течение всего исследования с использованием определенной конечной точки, в то время как HR представляют собой мгновенный риск в течение определенного периода времени исследования.
И что с этим делать?
Итак, HR показывает вероятность того, что, спустя какое-то определенное время после нашего вмешательства, произойдет то или иное событие (этот временной промежуток мы выбираем заранее).
Результатом может быть неблагоприятный результат (например, время от лечения до смерти или рецидива) или положительный результат (например, время выздоровления).
Интерпретируем данное соотношение:
Иногда можно встретить такие суждения, основанные на значении HR, как «замедление наступления смерти или осложнений», «ускорение периода выздоровления». Например, HR=1,6 может быть истолковано таким образом, что пациенты, не получавшие препарат, умирают в 1,6 раз быстрее. В какой-то мере это верно, HR=1,6 в общем предполагает более долгий период жизни, но отражающий не время, а вероятность наступления события (смерти или осложнений). Она рассчитывается по формуле:
р=HR/(1+HR)
При HR 1,6 p=1,6/1+1,6=0,62. Таким образом, HR=1,6 соответствует на 62% меньшей вероятности наступления смерти или осложнений в определенный период времени у пациентов, получавших отвар из ольховых шишек, чем у группы пациентов не получавших ничего.
Отношения рисков отличаются от относительных рисков ( ОР ) и отношения шансов (ОР) тем, что ОР и ОР являются кумулятивными за все исследование с использованием определенной конечной точки, тогда как ОР представляют мгновенный риск в течение периода времени исследования или некоторой его части. Отношения рисков несколько меньше страдают от систематической ошибки выбора в отношении выбранных конечных точек и могут указывать на риски, которые происходят до конечной точки.
СОДЕРЖАНИЕ
Определение и вывод
Такие модели обычно относятся к классу регрессионных моделей пропорциональных рисков ; наиболее известными являются полупараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса и экспоненциальная параметрическая модель Гомперца и Вейбулла.
Для непрерывной независимой переменной такая же интерпретация применяется к разнице в единицах. Другие модели HR имеют другие формулировки, и интерпретация оценок параметров соответственно различается.
Интерпретация
Коэффициенты опасности не отражают единицу времени исследования. Разница между измерениями, основанными на риске и временем, сродни разнице между шансами на победу в гонке и разницей в победе. Когда в исследовании сообщается об одном соотношении рисков за период времени, предполагается, что разница между группами была пропорциональной. Коэффициенты опасности теряют смысл, если это допущение соразмерности не выполняется.
Допущение пропорциональных опасностей
Соотношение рисков и выживаемость
Соотношение рисков, эффект лечения и временные конечные точки
Эффект лечения зависит от основного заболевания, связанного с функцией выживания, а не только от отношения рисков. Поскольку отношение рисков не дает нам прямой информации о времени до наступления события, исследователи должны указать медианное время конечной точки и рассчитать медианное отношение времени конечной точки путем деления медианного значения контрольной группы на медианное значение группы лечения.
Напротив, группа лечения, в которой 50% инфекций разрешается через одну неделю (по сравнению с 25% в контроле), дает соотношение рисков, равное двум. Если для разрешения всех случаев в группе лечения и половины случаев в контрольной группе требуется десять недель, отношение рисков за десять недель останется равным двум, но среднее отношение времени конечной точки равно десяти, что является клинически значимой разницей.
Основные термины и понятия медицинской статистики
В данной статье мы приведем некоторые ключевые понятия статистики, актуальные при проведении медицинских исследований. Более подробно термины разбираются в соответствующих статьях.
Вариация
Определение. Степень рассеяния данных (значений признака) по области значений
Вероятность
Определение. Вероятность(probability) – степень возможности проявления какого – либо определённого события в тех или иных условиях.
Пример. Поясним определение термина на предложении «Вероятность выздоровления при применении лекарственного препарата Aримидекс равна 70%». Событием является «выздоровление больного», условием «больной принимает Аримидекс», степенью возможности – 70% (грубо говоря, из 100 человек, принимающих Аримидекс, выздоравливают 70).
Кумулятивная вероятность
Определение. Кумулятивная вероятность выживания (Cumulative Probability of surviving) в момент времени t – это то же самое, что доля выживших пациентов к этому моменту времени.
Пример. Если говорится, что кумулятивная вероятность выживания после проведения пятилетнего курса лечения равна 0.7, то это значит, что из рассматриваемой группы пациентов в живых осталось 70% от начального количества, а 30% умерло. Другими словами, из каждой сотни человек 30 умерло в течение первых 5 лет.
Время до события
Определение. Время до события – это время, выраженное в некоторых единицах, прошедшее с некоторого начального момента времени до наступления некоторого события.
Пояснение. В качестве единиц времени в медицинских исследованиях выступают дни, месяцы и годы.
Типичные примеры начальных моментов времени:
начало наблюдения за пациентом
проведение хирургического лечения
Типичные примеры рассматриваемых событий:
Выборка
Определение. Часть популяции, полученная путем отбора.
По результатам анализа выборки делают выводы о всей популяции, что правомерно только в случае, если отбор был случайным. Поскольку случайный отбор из популяции осуществить практически невозможно, следует стремиться к тому, чтобы выборка была по крайней мере репрезентативна по отношению к популяции.
Зависимые и независимые выборки
Определение. Выборки, в которые объекты исследования набирались независимо друг от друга. Альтернатива независимым выборкам – зависимые (связные, парные) выборки.
Гипотеза
Двусторонняя и односторонняя гипотезы
Сначала поясним применение термина гипотеза в статистике.
Для предания строгости исследования, проверяемое утверждение выражают математически. Например, если А – это количество лет, которое проживёт пациент, принимающий Аримидекс, а Т –это количество лет, которое проживёт пациент, принимающий Тамоксифен, то проверяемую гипотезу можно записать как А>Т.
Определение. Гипотеза называется двусторонней (2-sided), если она состоит в равенстве двух величин.
Пример двусторонней гипотезы: A=T.
Определение. Гипотеза называется односторонней (1-sided),если она состоит в неравенстве двух величин.
Примеры односторонних гипотез:
Дихотомические (бинарные) данные
Определение. Данные, выражаемые только двумя допустимыми альтернативными значениями
Доверительный интервал
Обозначение. Очень часто используются сокращение: ДИ 95 % (CI 95%) – это доверительный интервал с уровнем доверия 95%.
Достоверность, статистическая значимость (P – уровень)
Определение. Статистическая значимость результата – это мера уверенности в его «истинности».
Любое исследование проходит на основе лишь части объектов. Исследование эффективности лекарственного препарата проводится на основе не вообще всех больных на планете, а лишь некоторой группы пациентов (провести анализ на основе всех больных просто невозможно).
Предположим, что в результате анализа был сделан некоторый вывод (например, использование в качестве адекватной терапии препарата Аримидекс в 2 раза эффективнее, чем препарата Тамоксифен).
Вопрос, который необходимо при этом задавать: «Насколько можно доверять этому результату?».
Представьте, что мы проводили исследование на основе только двух пациентов. Конечно же, в этом случае к результатам нужно относиться с опасением. Если же были обследовано большое количество больных (численное значение «большого количества» зависит от ситуации), то сделанным выводам уже можно доверять.
Так вот, степень доверия и определяется значением p-уровня (p-value).
Более высокий p- уровень соответствует более низкому уровню доверия к результатам, полученным при анализе выборки. Например, p- уровень, равный 0.05 (5%) показывает, что сделанный при анализе некоторой группы вывод является лишь случайной особенностью этих объектов с вероятностью только 5%.
Другими словами, с очень большой вероятностью (95%) вывод можно распространить на все объекты.
Во многих исследованиях 5% рассматривается как приемлемое значение p-уровня. Это значит, что если, например, p= 0.01, то результатам доверять можно, а если p=0.06, то нельзя.
Исследование
Проспективное исследование – это исследование, в котором выборки выделяются на основе исходного фактора, а в выборках анализируется некоторый результирующий фактор.
Ретроспективное исследование – это исследование, в котором выборки выделяются на основе результирующего фактора, а в выборках анализируется некоторый исходный фактор.
Если мы набираем 2 выборки, в одной – матери моложе 20 лет, в другой – старше, а затем анализируем массу детей в каждой группе, то это проспективное исследование.
Если мы набираем 2 выборки, в одной – матери, родившие детей легче 2,5 кг, в другой – тяжелее, а затем анализируем возраст матерей в каждой группе, то это ретроспективное исследование (естественно, такое исследование можно провести, только когда опыт закончен, т.е. все дети родились).
Исход
Определение. Клинически значимое явление, лабораторный показатель или признак, который служит объектом интереса исследователя. При проведении клинических испытаний исходы служат критериями оценки эффективности лечебного или профилактического воздействия.
Клиническая эпидемиология
Определение. Наука, позволяющая осуществлять прогнозирование того или иного исхода для каждого конкретного больного на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения больных для обеспечения точности прогнозов.
Когорта
Определение. Группа участников исследования, объединенных каким-либо общим признаком в момент ее формирования и исследуемых на протяжении длительного периода времени.
Контроль
Контроль исторический
Определение. Контрольная группа, сформированная и обследованная в период, предшествующий исследованию.
Контроль параллельный
Определение. Контрольная группа, формируемая одновременно с формированием основной группы.
Корреляция
Определение. Статистическая связь двух признаков (количественных или порядковых), показывающая, что большему значению одного признака в определенной части случаев соответствует большее – в случае положительной (прямой) корреляции – значение другого признака или меньшее значение – в случае отрицательной (обратной) корреляции.
Пример. Между уровнем тромбоцитов и лейкоцитов в крови пациента обнаружена значимая корреляция. Коэффициент корреляции равен 0,76.
Коэффициент риска (КР)
Определение. Коэффициент риска (hazard ratio) – это отношение вероятности наступления некоторого («нехорошего») события для первой группы объектов к вероятности наступления этого же события для второй группы объектов.
Пример. Если вероятность появления рака лёгких у некурящих равна 20%, а у курильщиков – 100%, то КР будет равен одной пятой. В этом примере первой группой объектов являются некурящие люди, второй группой – курящие, а в качестве «нехорошего» события рассматривается возникновение рака лёгких.
Интерпретация значения величины. Очевидно, что:
1) если КР=1, то вероятность наступления события в группах одинаковая
2) если КР>1, то событие чаще происходит с объектами из первой группы, чем из второй
3) если КР 1, то вероятность наступления события больше вероятности того, что событие не произойдёт;
3) если Шанс 1, то шанс для первой группы больше шанса для второй группы
Отношения рисков отличаются от относительных рисков ( ОР ) и отношения шансов (ОР) тем, что ОР и ОР являются кумулятивными за все исследование с использованием определенной конечной точки, тогда как ОР представляют мгновенный риск в течение периода времени исследования или некоторой его части. Отношения рисков несколько меньше страдают от систематической ошибки выбора в отношении выбранных конечных точек и могут указывать на риски, которые происходят до конечной точки.
СОДЕРЖАНИЕ
Определение и вывод
Такие модели обычно относятся к классу регрессионных моделей пропорциональных рисков ; наиболее известными являются полупараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса и экспоненциальная параметрическая модель Гомперца и Вейбулла.
Для непрерывной независимой переменной такая же интерпретация применяется к разнице в единицах. Другие модели HR имеют другие формулировки, и интерпретация оценок параметров соответственно различается.
Интерпретация
Коэффициенты опасности не отражают единицу времени исследования. Разница между измерениями, основанными на риске и временем, сродни разнице между шансами на победу в гонке и разницей в победе. Когда в исследовании сообщается об одном соотношении рисков за период времени, предполагается, что разница между группами была пропорциональной. Коэффициенты опасности теряют смысл, если это допущение соразмерности не выполняется.
Допущение пропорциональных опасностей
Соотношение рисков и выживаемость
Соотношение рисков, эффект лечения и временные конечные точки
Эффект лечения зависит от основного заболевания, связанного с функцией выживания, а не только от отношения рисков. Поскольку отношение рисков не дает нам прямой информации о времени до наступления события, исследователи должны указать медианное время конечной точки и рассчитать медианное отношение времени конечной точки путем деления медианного значения контрольной группы на медианное значение группы лечения.
Напротив, группа лечения, в которой 50% инфекций разрешается через одну неделю (по сравнению с 25% в контроле), дает соотношение рисков, равное двум. Если для разрешения всех случаев в группе лечения и половины случаев в контрольной группе требуется десять недель, отношение рисков за десять недель останется равным двум, но среднее отношение времени конечной точки равно десяти, что является клинически значимой разницей.
Библиотека постов MEDSTATISTIC об анализе медицинских данных
Ещё больше полезной информации в нашем блоге в Инстаграм @medstatistic
Критерии и методы
ОТНОШЕНИЕ ШАНСОВ
1. История разработки показателя отношения шансов
2. Для чего используется показатель отношения шансов?
Отношение шансов позволяет оценить связь между определенным исходом и фактором риска.
Отношение шансов позволяет сравнить группы исследуемых по частоте выявления определенного исхода. Важно, что результатом применения отношения шансов является не только определение статистической значимости связи между фактором и исходом, но и ее количественная оценка.
Отношение шансов при сравнении двух групп рассчитывается как частное от деления шансов развития исхода в основной группе к шансам развития исхода в контрольной группе. В свою очередь, шансами называют отношение числа исследуемых с наличием исхода к числу исследуемых с отсутствием исхода. Также для рассчитанного ОШ рассчитывается 95% доверительный интервал (95% ДИ).
3. Условия и ограничения применения отношения шансов
4. Как рассчитать отношение шансов?
Отношение шансов – это значение дроби, в числителе которой, находятся шансы определённого события для первой группы, а в знаменателе шансы того же события для второй группы.
Шансом является отношение числа исследуемых, имеющих определенный признак (исход или фактор), к числу исследуемых, у которых данный признак отсутствует.
Например, была отобрана группа пациентов, прооперированных по поводу панкреонекроза, число которых составило 100 человек. Через 5 лет из их числа в живых осталось 80 человек. Соответственно, шанс выжить составил 80 к 20, или 4.
Удобным способом является расчёт отношения шансов со сведением данных в таблицу 2х2:
| Исход есть (1) | Исхода нет (0) | Всего | |
| Фактор риска есть (1) | A | B | A + B |
| Фактор риска отсутствует (0) | C | D | C + D |
| Всего | A + C | B + D | A + B + C + D |
Для данной таблицы отношение шансов рассчитывается по следующей формуле:
Очень важно оценить статистическую значимость выявленной связи между исходом и фактором риска. Связано это с тем, что даже при невысоких значениях отношения шансов, близких к единице, связь, тем не менее, может оказаться существенной и должна учитываться в статистических выводах. И наоборот, при больших значениях OR, показатель оказывается статистически незначимым, и, следовательно, выявленной связью можно пренебречь.
Для оценки значимости отношения шансов рассчитываются границы 95% доверительного интервала (используется абрревиатура 95% ДИ или 95% CI от англ. «confidence interval»). Формула для нахождения значения верхней границы 95% CI:
Формула для нахождения значения нижней границы 95% CI:
5. Как интерпретировать значение отношения шансов?
Дополнительно в каждом случае обязательно оценивается статистическая значимость отношения шансов исходя из значений 95% доверительного интервала.
6. Пример расчета показателя отношения шансов
1. Составим четырехпольную таблицу сопряженности:
| ВПР плода диагностирован | ВПР плода отсутствует | Всего | |
| Курящие | 50 (А) | 10 (В) | 60 |
| Некурящие | 150 (С) | 90 (D) | 240 |
| Всего | 200 | 100 | 300 |
2. Рассчитаем значение отношения шансов:
OR = (A * D) / (B * C) = (50 * 90) / (150 * 10) = 3.
Таким образом, исследование показало, что шансы встретить курящую женщину среди пациенток с диагностированным ВПР плода в 3 раза выше, чем среди женщин без признаков ВПР плода. Наблюдаемая зависимость является статистически значимой, так как 95% CI не включает 1, значения его нижней и верхней границ больше 1.